Ekipa Jonathana D. Powella z Medicinske fakultete Univerze Johns Hopkins je objavila pomembne rezultate raziskav v vrhunski reviji Science. Ugotovili so, da lahko JHU083, majhna molekularna spojina, ki blokira presnovo glutamina, moti presnovo tumorja, ohromi "Warburgov učinek" tumorja, obrne hipoksijo tumorskega mikrookolja, acidozo in podhranjenost ter razbremeni imunosupresivno sposobnost tumorskega mikrookolja.
Poleg tega lahko ta majhna molekula reprogramira presnovni način T-celic, neposredno aktivira T-celice (da, neposredno, brez stimulacije tumorja), podaljša življenje T-celic in spodbuja nastanek spominskih T-celic. Z drugimi besedami, JHU083 ima funkcije uničenja tumorskega mikrookolja in aktiviranja imunskega sistema. Povedano bolj jasno, JHU083 ne more samo zlomiti odpornosti tumorja na zdravila proti zaviralcem imunskih kontrolnih točk, ampak tudi aktivira celice T, da z lastno močjo ubijejo rakave celice.
Po avtorjevem mnenju ta študija razkriva ogromno razliko v presnovni plastičnosti med rakavimi celicami in celicami T.
Avtor je temu zdravljenju dal tudi tuje ime »metabolic checkpoint« inhibitor.
Kako se je torej rodil ta zaviralec presnovne kontrolne točke? Kakšen je učinek proti raku? Kaj je čarobni mehanizem za tem?
Če je tumor grad zla, potem je mikrookolje njegov jarek.
Tumorsko mikrookolje z nizko vsebnostjo kisika, kislostjo in pomanjkanjem hranilnih snovi je prosto in neovirano mesto za tumorje, a nerodovitno mesto za imunske celice.
Imunoterapija je pri mnogih bolnikih neučinkovita, tumorsko mikrookolje pa je »nepogrešljivo«.
Nastanek tumorskega mikrookolja je odvisen od posebnega presnovnega načina tumorja, ki je znan tudi kot "Warburgov učinek".
Če povzamem v enem stavku, to je: poseben presnovni način tumorja je oblikoval tumorsko mikrookolje, ki lahko spodbuja rast tumorja in zavira imunski sistem.
Usmerjanje v presnovo tumorja je pomemben način za odpravo tumorja.
Na to metodo bi morali znanstveniki pomisliti kmalu po tem, ko je Warburg odkril nenormalno presnovo tumorja.
Znanstveniki so opazili, da ker se glukoza presnavlja v mlečno kislino z glikolizo v tumorjih, lahko glutamin spodbuja kroženje trikarboksilne kisline in ustvarja presnovne intermediate, ki se lahko uporabljajo za sintezo lipidov, beljakovin, nukleinskih kislin in drugih snovi, ki so bistvenega pomena za rast celic. in širjenje.
Zato mnogi znanstveniki špekulirajo, da lahko blokiranje presnove glutamina zavira rast tumorjev in celo ublaži zatiranje tumorjev na imunski sistem. Prva stvar, na katero vsi pomislijo, je, da bi dobili glutaminazo, a žal učinek ni zelo dober. Ker bodo tumorji, ki se razvijajo, vedno zaobšli to tarčo, je enostavno biti odporen.
Edini način je popolna blokada presnove glutamina, to je hkratna inhibicija različnih encimov, povezanih s presnovo glutamina. DON(6-Diazo-5-okso-L-norlevcin) je taka spojina.
Na žalost, čeprav DON kaže izjemen protitumorski učinek, je njegova toksičnost neznosna. Navsezadnje je presnovni način tumorja marsikje enak presnovnemu načinu normalnih celic.
Da bi se izognili sistemski toksičnosti DON-a, je ekipa Powell naredila nekaj sprememb DON-a in ga spremenila v "predzdravilo". To "predzdravilo" mora vstopiti v tumorsko mikrookolje in ga obdelati s posebnimi encimi, preden se lahko spremeni nazaj v DON, kar lahko zmanjša toksičnost zaviralcev presnovne poti glutamina.
Tako se je rodil JHU083.
Teoretično s to zasnovo ni nič narobe. Kakšen je učinek zdravila JHU083 proti raku? Ali res ni stranskih učinkov?
Powellova ekipa je opravila poglobljeno raziskavo štirih rakavih celičnih linij: raka debelega črevesa MC38, limfoma EL-4, raka debelega črevesa CT26 in melanoma B16. Po inokulaciji štirih vrst rakavih celic pri miših ima vbrizgavanje JHU083 dober učinek proti raku, stopnja preživetja vseh vrst miši pa se znatno izboljša. Učinek proti raku je zelo trajen (zapomnite si tiho).
S presnovno analizo so raziskovalci ugotovili, da JHU083, zaviralec presnove glutamina, zavira presnovo glukoze s ciklom trikarboksilne kisline in glikolizo.
Ne samo, da je normalna presnova kaotična, ampak je tudi od tumorja odvisen "Warburgov učinek" paraliziran.
Kasneje se je vsebnost glutamina in glukoze v tumorju znatno povečala, prav tako se je stanje hipoksije tumorja bistveno izboljšalo. JHU083 ni samo odrezal tumorske energije, ampak je tudi preoblikoval tumorsko mikrookolje in spremenil "pusto" zemljo v "bogato".
Ker je JHU083 izboljšal tumorsko mikrookolje, je prva uporaba, na katero pomislijo raziskovalci, naravna: kombinirana imunoterapija! !
Glede na zgornje rezultate lahko JHU083 zagotovo izboljša učinek imunoterapije in morda lahko tudi zmanjša odpornost tumorjev na imunoterapijo.
Raziskovalci so brez oklevanja izbrali MC38, ki je bil odporen na zaviralec PD-1.
Vendar pa je v tem času način administracije raziskovalce okleval. Ali ga je treba dajati skupaj ali je treba najprej uporabiti JHU083 in nato zaviralec PD-1? Navsezadnje je presnovni proces celic T povezan tudi z rakavimi celicami. Morda je celice T, ki jih je zaviralec PD-1 končno rešil, JHU083 spet popolnoma ubil.
Zato so poskusili oba načina dajanja. Ugani, kakšen je rezultat.
Presenetil raziskovalce.
V vsakem primeru je bilo nepričakovano, da sta imela JHU083 in zaviralec PD-1 najboljši učinek, če sta bila uporabljena istočasno. Ko sta bila JHU083 in zaviralec PD-1 uporabljena skupaj, je bila stopnja popolne remisije miši, inokuliranih z MC38, blizu 100 %.
Zaradi tega rezultata so raziskovalci prišli do nepričakovanega odkritja, čeprav bo presnova glutamina spodbujala proliferacijo limfocitov in povečala aktivnost limfocitov; Zdaj pa se zdi, da zaviranje presnove glutamina ne bo imelo le negativnega učinka na imunske celice, temveč tudi okrepilo delovanje imunskih celic. V kombinaciji s terapijo z enim samim zdravilom JHU083, ki je bila ugotovljena prej, bodo miši dosegle trajen protitumorski učinek.
Vse to kaže, da je JHU083 morda še vedno zdravilo za imunoterapijo.
Raziskovalci so to hitro potrdili na miših. Poleg tega je protitumorska aktivnost JHU083 popolnoma odvisna od CD8+ T celic. Z drugimi besedami, JHU083 krepi protirakavo sposobnost imunskega sistema le tako, da vpliva na metabolizem tumorjev in celic T.
Kakšne spremembe je JHU083 naredil na celicah T CD8+?
Najprej je Powellova ekipa potrdila, da se je infiltracija celic CD8+ T v tumor po zdravljenju z JHU083 povečala, kar bi moralo biti posledica izboljšanja tumorskega mikrookolja. Poleg tega je med temi T-celicami, ki infiltrirajo tumor, več antigen-specifičnih.
Nato so iz miši, zdravljenih z JHU083, in miši, ki niso bile zdravljene z JHU083, izolirali celice T, ki infiltrirajo tumor CD8+. Nato sem opravil sekvenciranje RNA. Ugotovljeno je bilo, da so med njima pomembne razlike v izražanju 4313 genov.
Po natančni analizi je zlahka ugotoviti, da transkriptom celic T, ki infiltrirajo tumor CD8+, pri miših, zdravljenih z JHU083, kaže značilnosti okrepljene proliferacije, okrepljenega delovanja proti raku in neizčrpanosti. Poleg tega je delež dvojno pozitivnih celic T v imunskih kontrolnih točkah PD-1 in LAG-3 nizek, IFN je povečan in snovi proti raku, kot sta granzyme B in IL-2 se povečajo. Poleg tega so raziskovalci tudi opazili, da se je izražanje genov, povezanih z dolgoživimi spominskimi celicami T, povečalo, medtem ko se je izražanje genov, povezanih z apoptozo, znatno zmanjšalo.
Na presenečenje raziskovalcev lahko JHU083 aktivira celice T, da proizvedejo večino zgornjih reakcij tudi v odsotnosti tumorskih celic. Ni odvisno od stimulacije tumorskih celic. Je popolnoma neodvisen.
Zgornji rezultati raziskave so pravzaprav zelo razburljivi. Navsezadnje smo našli zdravilo, ki lahko uniči tumorsko mikrookolje in okrepi protirakav učinek celic T.
Toda ob videnju zgornjih rezultatov raziskav se v glavah raziskovalcev poraja večje vprašanje.
Način, na katerega JHU083 igra svojo vlogo, je vplivati na presnovo, zakaj je torej njegov vpliv na rakave celice in celice T tako različen?
Da bi rešili ta problem, so raziskovalci naredili super zapletene poskuse. Bojim se, da potrebujem 2000 besed, da jasno razložim eksperimentalni proces, zato bom tukaj izpustil raziskovalni proces in povedal le zaključek.
Zaključek je, da pri rakavih celicah odvisnosti med glikolizo, oksidativno fosforilacijo in metabolizmom glutamina resno primanjkuje plastičnosti. Dokler je zmešano, bo popolnoma končano. Ali ni to malo podobno gangsterju? Če je na enem mestu kaotično, bo popolnoma kaotično.
T celice so drugačne in njihova presnovna plastičnost je zelo močna. Ko je metabolizem glutamina blokiran, bo takoj prišlo do adaptivnega presnovnega reprogramiranja, kar bo izboljšalo preživetje, proliferacijo in sposobnosti za boj proti raku.
Za konec naj povzamem.
Tokrat je skupina Powell odkrila zdravilo z majhnimi molekulami, ki lahko ne samo spremeni tumorsko mikrookolje, ampak tudi neposredno okrepi protirakav učinek imunskih celic. Lahko rečemo, da gre za imunoterapijo in ima sposobnost transformacije tumorskega mikrookolja.