Gs-441524je majhna molekula, znana kot kompetitivni inhibitor nukleozid trifosfata, ki kaže močno protivirusno delovanje proti številnim virusom RNA. Lahko zavira razmnoževanje več različnih vrst virusov RNA, kot so koronavirus hudega akutnega respiratornega sindroma (SARS), virus bližnjevzhodnega respiratornega sindroma, virus ebole, virus mrzlice Lassa, virus Junin in respiratorni sincicijski virus ter ima nizko citotoksičnost pri širok spekter celičnih linij.
Mehanizem delovanja gs-441524
Gs-441524 se fosforilira v nukleozid monofosfat (NMP) s celično kinazo v celicah in se nato pretvori v aktivni trifosfatni metabolit (strukturni analog NTP). Pri sintezi virusne RNA aktivni strukturni analogi NTP delujejo kot tekmeci naravnih nukleozidov trifosfata in tekmujejo z naravnimi nukleozidi (ATP, TTP, CTP, GTP) za sodelovanje pri transkripciji RNA. Ko je molekula gs-441524 vstavljena v transkripte, se bo transkripcija vnaprej končala, s čimer se zavira proces transkripcije virusne RNA.
Bisulfitni adukt gc376je zaviralec -širokega spektra, znanstveno ime zaviralec proteaze 3C, ki cilja na proteazo 3C, ki jo kodira virus.
Mehanizem delovanja gc376
Na podlagi pomembne vloge 3C proteaze pri replikaciji virusa. Blokiranje cepitve virusne proteaze je pomembna vstopna točka za zdravljenje okužbe s koronavirusom.
Gc376 cilja na 3C proteazo in se veže na aktivno mesto 3C proteaze. Med reakcijo je gc376 izgubil strukturo sulfitne skupine in izpostavil aldehidno skupino. Aldehidna skupina je reagirala z nukleofilnim cisteinskim ostankom (- Cys) 3clpro in tvorila reverzibilno kovalentno vez. Zavira katalizo 3CL podobne proteaze in nato zavira razmnoževanje virusa.
Kako se virusi razmnožujejo?
Potem ko genetski material (RNA, DNK) zunajceličnega virusa vstopi v gostiteljsko celico (tj. normalno celico organizma) skozi proces (a), bo uporabil surovino adenozin trifosfata v gostiteljskem jedru za kopiranje in sintezo svojega lastnega genetskega materiala in materialnih pogojev, potrebnih za sintezo beljakovin, kot je sporočilna RNA. Nato se sporočilna RNA uporablja za sintezo lastne beljakovine (tj. (k) proces na sliki) s katalizo različnih encimov (kot je 3C proteaza) v gostiteljsko celico in pomoč surovin pri tvorbi lupine. Do zdaj se je virus končal z razmnoževanjem. Ko virus napade gostiteljsko celico, se bo razmnoževal in sintetiziral veliko podobnih virusov, izčrpal normalne celične vire gostitelja, dokler se normalna celica ne poškoduje in zlomi. Vendar pa je organizem sestavljen iz celic. Če so celice uničene v velikem obsegu, bo organizem pokazal patološke manifestacije.
Razprava o kliničnih preskušanjih
Poskusi kažejo, da je gs-441524 učinkovitejši kot gc376 za naravno prisoten FIP.
Ugotovljeno je bilo, da lahko gs-441524 doseže oči in osrednji živčni sistem skozi očesno krvno pregrado in krvno{5}}možgansko pregrado. V primerjavi z 20 mačkami, zdravljenimi z gc376, je le 6 mačk po več kot 18 mesecih ostalo brez bolezni. Terapevtski učinek gs-441524 je očitno bolj idealen, z manjšim odmerkom in krajšim ciklom zdravljenja.
Iz zgornjega lahko vidimo, da Gs-441524 deluje na stopnji replikacije genskega materiala, deluje kot konkurent naravnemu nukleozid trifosfatu in sodeluje pri replikaciji RNA mačjega koronavirusa. Ko je molekula gs-441524 vstavljena v virusno RNA, replikacija ne bo uspela, kar bo blokiralo sintezo RNA mačjega koronavirusa iz vira in vplivalo tudi na sintezo beljakovin lupine mačjega koronavirusa. Deluje na stopnji (d) na zgornji sliki.
Gc376 cilja na 3C proteazo in jo združuje s 3C proteazo, da ovira vlogo proteaze C pri sintezi proteina plašča mačjega koronavirusa. Deluje lahko le na stopnji sinteze beljakovin plašča, to je na proces (k) na sliki.
Na splošno pa ima nukleozidni analog gs-441524 še vedno velike možnosti pri zdravljenju naravno prisotnega FIP. Upamo, da bo ta rezultat raziskave mogoče čim prej uporabiti v kliniki in prebiti oviro, ki je FIP ne more zdraviti. Prav tako bomo zelo pozorni na trende raziskav in jih pravočasno posodabljali za vas.