Ali je adipotidni peptid peptid-za hujšanje, ki ga najdemo v krvnih žilah maščobnega tkiva?

Na področju raziskovanja debelosti in presnovnih bolezni,Adipotidni peptidje revolucionarni sintetični himerni peptid, ki ga je razvil MD Anderson Cancer Center leta 2004. Njegov glavni koncept je prekiniti dotok krvi v maščobno tkivo in inducirati ishemično apoptozo v adipocitih, popolnoma drugače od tradicionalnih zaviralcev apetita ali presnovnih regulatorjev, ki se uporabljajo za hujšanje. Ta peptid je sestavljen iz ciljnega cikličnega peptida in apoptozi-linearnega peptida, ki sta povezana s kratkim povezovalnim območjem. Ima molekulsko maso približno 2460 Da, njegova industrijska oblika pa je bel liofiliziran prah z zmerno vodotopnostjo in visoko stabilnostjo.

🔬Kimerne molekule, inducirane z angiogenezo in apoptozo

Kemično,Adipotidni peptidje bifunkcionalni himerni peptid, spojen skupaj z dvema funkcionalnima moduloma: homing in killing. Njegovo strukturno zaporedje je Cys-Lys-Gly-Gly-Arg-Ala-Lys-Asp-Cys-NH₂-(KLAKLAK)₂, ki običajno obstaja v ciklični obliki in je povezano z peptid,-ki inducira apoptozo prek fleksibilnega povezovalca Gly-Gly. Devet N-terminalnih aminokislinskih ostankov tvori disulfidno-vezano ciklično strukturo, ki sestavlja peptid za nastavljanje maščobnega tkiva. Ta ciklična struktura, stabilizirana z intramolekularnimi disulfidnimi vezmi, daje odpornost proti proteazi in konformacijsko togost, kar tvori strukturno osnovo za specifično prepoznavanje maščobnih krvnih žil.

 

Peptid, ki inducira -terminalno apoptozo- (KLAKLAK)₂, je kationski amfifilni -vijačni peptid. To zaporedje sestoji iz ponavljajočih se ostankov levcina in lizina, ki nosijo pozitiven naboj pri fiziološkem pH, kar omogoča elektrostatične interakcije z negativno nabito notranjo mitohondrijsko membrano. Ko pride v celico, ta peptid neposredno poruši celovitost mitohondrijske membrane, povzroči sproščanje citokroma c in sproži apoptozo. Zaradi izredno nizke penetracije skozi plazemsko membrano normalnih celic je njegova toksičnost močno odvisna od peptidov za samonavajanje, ki dostavijo molekulo na površino ciljne celice, čemur sledi internalizacija v celico. Ta zasnova,-podobna predzdravilu, prostorsko omejuje aktivnost adipotida na vaskularne endotelijske celice maščobnega tkiva, s čimer zmanjša-ciljno toksičnost za druga tkiva.

 

Fizično je adipotidni peptid kot raziskovalna kemikalija običajno dobavljen kot bel do umazano bel liofiliziran prašek s čistostjo vsaj 95 % ali 98 %. Je zlahka topen v sterilni vodi in ga je treba hraniti pri -20 stopinjah ali -80 stopinjah v zaprti posodi, zaščiteni pred svetlobo. Po rekonstituciji se je treba izogibati ponavljajočim se ciklom zamrzovanja-odmrzovanja. Njegova molekulska masa je približno 1900-2000 Da, kar ga uvršča med srednje{13}}do kratkoverižne peptide, in ga je mogoče množično proizvajati s standardnimi tehnikami sinteze peptidov v trdni fazi. Adipotid kot ciklični peptid pravilno združevanje disulfidnih vezi neposredno vpliva na njegovo biološko aktivnost in stabilnost; zato mora nadzor kakovosti vključevati detekcijo preostalih prostih tiolnih skupin z uporabo Ellmanovega reagenta.

 

Adipotidni peptid strukturno spada v družino "vaskularnih ciljnih peptidov". Njegov glavni peptidni del je bil prvotno pregledan iz knjižnice naključnih peptidov s tehnologijo prikaza fagov. Specifično se veže na protein prohibitin, ki je močno izražen na vaskularnih endotelijskih celicah maščobnega tkiva. Prohibitin je mitohondrijski membranski protein, ki je vseprisoten v različnih tipih celic, vendar je nenormalno močno izražen na membranah endotelijskih celic maščobnih žil pri debelih posameznikih. Ta ugotovitev zagotavlja ciljno osnovo za "selektivnost" adipotidnega peptida.

🧬Raziskave debelosti in presnovnih bolezni, angiogeneza maščob, razvoj zdravil

Glavne aplikacijeAdipotidni peptidse vrtijo okoli ciljnega čiščenja maščobnih krvnih žil, indukcije apoptoze adipocitov in korekcije sistemskih presnovnih motenj. Obsega več smeri, vključno z osnovnimi teoretičnimi raziskavami, konstrukcijo modela živalskih bolezni, inovativnim razvojem zdravil in interdisciplinarnim raziskovanjem mehanizmov, zato je nepogrešljivo eksperimentalno orodje in vodilna sestavina na področjih biologije maščob in raziskav presnovnih bolezni.

 

V temeljnih raziskavah debelosti in biologije krvnih žil v maščobnem tkivu je ta peptid standardni indukcijski agent za pojasnitev poti, ki uravnavajo angiogenezo maščobnega tkiva, celično homeostazo in apoptozo. Raziskovalci ga uporabljajo za selektivno čiščenje belega maščobnega mikrovaskularnega omrežja pri poskusnih živalih, pri čemer nenehno opazujejo spremembe v morfologiji adipocitov, vnetni infiltraciji tkiva in metabolizmu lipidov, s čimer razjasnijo intrinzično povezavo med maščobnim tkivom in sistemskim presnovnim sistemom. Hkrati se uporablja za primerjavo razlik v izražanju vaskularnih receptorjev med belim in rjavim maščobnim tkivom, s poglabljanjem v molekularno osnovo ciljnega prepoznavanja v maščobnem tkivu in zbiranjem osnovnih podatkov za kasnejši razvoj ciljne formulacije.

 

Je tudi ključna sestavina za izdelavo živalskih modelov debelosti, sladkorne bolezni tipa 2, presnovnega sindroma in ne-alkoholne maščobne bolezni jeter ter za izvajanje preiskav povezanih mehanizmov. Raziskovalci so snov dajali klasičnim poskusnim živalim, kot so debele miši-z dieto in spontano debele opice rezus. Snov je hitro zmanjšala vsebnost podkožne in visceralne maščobe, hkrati pa znižala telesno težo, glukozo in lipide v krvi ter izboljšala inzulinsko rezistenco. Na podlagi tega mehanizma lahko raziskovalci neposredno preverijo vlogo čezmernega kopičenja maščobnega tkiva pri razvoju presnovnih motenj in analizirajo niz verižnih reakcij v sistemskem fiziološkem metabolizmu po ablaciji maščobe.

 

Kot ključna vodilna spojina za vaskularna peptidna zdravila,-ki ciljajo na maščobo, je Adipotide Peptide vodil nov pristop k razvoju zdravil-za zmanjševanje maščob. Čeprav so bila zgodnja klinična preskušanja prekinjena zaradi znatne nefrotoksičnosti, njegov mehanizem delovanja-inducira apoptozo s prekinitvijo dotoka krvi-podira omejitve tradicionalnega razvoja snovi-za zmanjševanje maščob. Številne raziskovalne skupine so uporabile strukturo dvojne-domene peptida kot načrt za modifikacijo, optimizacijo ciljne regije, zaporedja apoptoze in fragmentov povezovalca. To izboljšuje natančnost ciljanja na tkivo, hkrati pa zmanjšuje toksične stranske učinke na normalne organe, nenehno razvija novo generacijo varnih in učinkovitih derivatov ter izboljšuje ciljane terapije za-zmanjševanje maščob.

Ta peptid ima tudi pomembno vlogo pri raziskavah na stičišču debelosti in onkologije. Sodobne raziskave so potrdile, da prekomerno nakopičeno belo maščobno tkivo nenehno izloča vnetne dejavnike in rastne dejavnike, ki posredno spodbujajo nastanek in napredovanje tumorjev, kot sta rak prostate in rak dojke. Z uporabo adipotidnih peptidov za zmanjšanje skupne telesne maščobe in znižanje ravni sproščanja bioaktivnih-izhajajočih maščobnih snovi je mogoče učinkovito opazovati vpliv maščobnega tkiva na rast tumorja, raziskati patogenezo in izvedljive metode posredovanja tumorjev, povezanih z debelostjo-in razširiti meje uporabe peptidnih surovin.

🎯Ciljna vezava → Internalizacija → Mitohondrijska poškodba → Angiogeneza → Maščobna nekroza

Adipotidni peptidsvojo učinkovitost izkazuje s popolnim in hierarhičnim mehanizmom, od ciljnega prepoznavanja v krvnem obtoku do znotrajceličnih biokemičnih reakcij in končno do sprememb na tkivni in sistemski ravni. Natančno cilja na maščobno{1}}žilni sistem skozi celoten proces, ne da bi motil delovanje centralnega živčnega sistema ali vplival na normalno delovanje tkiva, kar kaže na zelo specifično logiko delovanja.

 

Ko peptid vstopi v krvni obtok, njegova N-terminalna ciklična ciljna struktura, ki temelji na površinskem naboju in hidrofobnih interakcijah, specifično prepozna receptorske komplekse na površini belih maščobnih vaskularnih endotelijskih celic in se nanje veže. Ti specifični receptorji so skoncentrirani na notranjih stenah maščobnih mikrožil; podobna tarčna mesta redko najdemo v endoteliju krvnih žil v drugih organih. Ta lastnost omogoča, da se peptidna molekula kopiči v velikih količinah okoli maščobnega tkiva, s čimer se izogne ​​škodljivim učinkom široko razširjenih zunaj-tarčnih učinkov iz vira.

 

Po vezavi receptorski-peptidni kompleks vstopi v citoplazmo endotelijskih celic prek endocitoze, ki jo-posreduje klatrin, in sprosti celotno peptidno verigo v notranjost celice. Na tej točki začne delovati apoptotični peptidni segment na koncu C-, sestavljen iz D-aminokislin. Zanašajoč se na svoj pozitivni naboj, prodre v strukturo mitohondrijske membrane in se vstavi v fosfolipidni dvosloj notranje mitohondrijske membrane, kar neposredno poruši celovitost membrane in normalni membranski potencial, kar povzroči otekanje mitohondrijev in strukturno rupturo.

 

Po poškodbi in razpadu mitohondrijev se različne pro-apoptotične snovi, kot so citokrom C in dejavniki,-ki povzročajo apoptozo, sprostijo v citoplazmo, aktivirajo kaskado proteinov družine kaspaz in formalno sprožijo proces programirane celične smrti v vaskularnih endotelijskih celicah. Po zaporedni apoptozi številnih adipoznih mikrovaskularnih endotelijskih celic se celotno mikrovaskularno omrežje postopoma sesede, kar popolnoma prekine krvne kanale maščobnega tkiva, kar vodi v vztrajno ishemično in hipoksično okolje.

 

Ker jim primanjkuje kisika in hranil, adipociti ne morejo vzdrževati normalnih fizioloških aktivnosti, zato pride do sekundarne apoptoze in nekroze tkiva. Skupna prostornina in teža maščobnega tkiva se hitro zmanjšata, pri čemer je še posebej izrazito zmanjšanje visceralne maščobe. Nekrotično maščobno tkivo postopoma fagocitirajo, razgradijo in očistijo makrofagi. Kratkotrajni-vnetni odziv, ki se pojavi med tem procesom, postopoma popusti, ko je čiščenje tkiva končano, kronično vnetno stanje maščobnega tkiva pa se izboljša.

 

Po zmanjšanju skupne telesne maščobe se bistveno zmanjša izločanje vnetnih dejavnikov in prostih maščobnih kislin s strani maščobnega tkiva. Sistemska inzulinska občutljivost se postopoma povrne, krvni sladkor in lipidi se normalizirajo, jetrna steatoza se ublaži, različne presnovne motnje pa se sistematično korigirajo. Ta mehanizem delovanja preprosto zmanjša dejansko število maščobnih celic, namesto da bi začasno zmanjšal njihov volumen. Zato je učinek-zmanjševanja maščobe dolgotrajen-in manj nagnjen k ponovnemu odskoku. Poleg tega ne vpliva na center za nadzor apetita, s čimer se izogne ​​pogostim neželenim učinkom, kot sta anoreksija in palpitacije.

🔭Izziv nefrotoksičnosti in translacijske možnosti kombiniranih terapij

Kljub obetavnemu potencialuAdipotidni peptidpri izgubi teže in izboljšanju metabolizma je njegov klinični prevod ovirala nefrotoksičnost. Med letoma 2011 in 2015 je bil adipotidni peptid podvržen vrsti kliničnih preskušanj prve faze. Namen teh študij je bil oceniti njegovo varnost in prenašanje pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, debelimi ali prekomerno telesno težo, ter raziskati njegove začetne učinke na izgubo teže. Rezultati so potrdili, da je adipotid dejansko povzročil določeno stopnjo izgube teže in izboljšal odpornost proti insulinu. Vendar pa so podatki o varnosti pokazali, da je pri nekaterih preiskovancih prišlo do nefrotoksičnosti,-ki omejuje odmerek, kar se je primarno pokazalo kot povišan serumski kreatinin, proteinurija in povišani biomarkerji poškodbe ledvičnih tubulov. Biopsija ledvic je pokazala povečano apoptozo epitelijskih celic ledvičnih tubulov, kar je bilo povezano s profilom ekspresije prohibitina v ledvičnih žilah. Zato je bil klinični razvoj adipotidnega peptida prekinjen ali prekinjen po preskušanjih I. faze.

Patentni portfelj in strategije spreminjanja adipotidnega peptida se osredotočajo predvsem na zmanjšanje nefrotoksičnosti. Poznejši razvoj molekul druge-generacije vključuje predvsem skrajšanje-razpolovne dobe, spreminjanje povezovalnih elementov za spreminjanje presnovnih poti ali uvedbo dodatnih "zaščitnih skupin" v naravnan peptid. Druga strategija je razviti oblike "predzdravil", ki se specifično aktivirajo le v mikrookolju maščobnega tkiva in ostanejo inertne v ledvicah. Združevanje adipotidnega peptida s proti-prohibitinskimi protitelesi z uporabo tehnologije konjugata protiteles-zdravila lahko dodatno izboljša ciljanje, vendar je ta smer še vedno v zgodnjih fazah raziskovanja.

 

Kombinirana uporaba adipotidnega peptida z agonisti receptorja GLP-1 je zelo obetavna smer prevajanja. Zdravila GLP-1, kot je semaglutid, dosežejo izgubo teže s centralnim zaviranjem apetita, vendar je po prekinitvi pogosta vrnitev teže.Adipotidni peptid, po drugi strani pa deluje tako, da fizično uniči maščobno tkivo; kombinacija obeh lahko povzroči sinergistični učinek v smislu izgube in vzdrževanja telesne teže. Nefrotoksičnost in imunogenost sta glavna izziva, s katerimi se sooča razvoj adipotidnega peptida. Ker je adipotid popolnoma sintetičen peptid, teoretično ne bi smel inducirati močnih protiteles proti -zdravilom, kot so beljakovinska zdravila. Vendar pa so v predkliničnih študijah še vedno odkrili nizke titre protiteles proti-adipotidom in njihov klinični pomen ostaja nejasen.

 

Z vidika aktivnih farmacevtskih sestavin (API) je peptid adipotid peptidna surovina visoke-čistosti, visoke{1}}težavnosti. Učinkovitost njegove stopnje ciklizacije in stabilnost povezovalca sta ključni tehnološki oviri pri razvoju procesa. Klinična vrednost zdravila Adipotide pri debelosti in sladkorni bolezni tipa 2 je trenutno še vedno v fazi "potrjena učinkovitost, tveganja ostajajo". Za sedanje farmacevtske raziskave in razvoj predstavlja strategija "vaskularne ablacije", ki jo predstavlja, zanimivo, čeprav neusklajeno konkurenco cvetočemu razredu zdravil GLP-1.

Zaključek

Adipotidni peptid je himerni peptid, ki se bori proti debelosti in insulinski rezistenci z indukcijo apoptoze v vaskularnih endotelijskih celicah belega maščobnega tkiva. Njegov N-terminalni ciklični navajajoči peptid mu daje sposobnost ciljanja na prohibitin, medtem ko njegov C-terminalni (KLAKLAK)₂ kationski peptid deluje kot orožje za izvajanje apoptoze. Čeprav je bilo njegovo klinično preskušanje prve faze začasno prekinjeno zaradi reverzibilne nefrotoksičnosti, močna izguba teže za 10 %-15 % in pomembno presnovno izboljšanje v modelih opica rezus kažeta, da ima njegova vaskularna-strategija ciljanja še vedno ogromen translacijski potencial. Optimiziranje odmerjanja, spreminjanje njegove strukture ali uporaba kombiniranih terapij za ublažitev njegove nefrotoksičnosti bo ključnega pomena za to, ali se lahko ta "maščobno-žilni duh" vrne v klinično ospredje.

 

Xi'an Faithful BioTech Co., Ltd. vljudno vabi evropska farmacevtska podjetja, da sodelujejo z nami za visoko-kakovost in konkurenčne ceneAdipotidni peptid. Ponujamo celovito storitev za stranke, vključno s podrobnimi ponudbami, specifikacijami izdelkov in testiranjem vzorcev, s čimer zagotavljamo vaše zaupanje v kakovost in pristnost naših izdelkov. Zagotavljamo tudi celotno dokumentacijo o skladnosti in regulativno podporo, s čimer poenostavljamo vaš postopek nabave in zagotavljamo nemoteno carinjenje v Evropi.

Kontaktirajte našo izkušeno ekipo še danes naallen@faithfulbio.comda bi razpravljali o vaših specifičnih potrebah in izvedeli, zakaj vodilna evropska podjetja izberejo Faithful za svojega zaupanja vrednega dobavitelja peptidov Adipotide.

Reference

1. Barnhart, KF, et al. (2011). Peptidomimetik, ki cilja na belo maščobo, povzroči izgubo teže in izboljša odpornost proti insulinu pri debelih opicah. Science Translational Medicine, 3(108), 108ra112.
2. Adipotid (PTD-DBM). (nd). AbMole BioScience (M54537).
3. Prepoved{0}}ciljni peptid (adipotid). (nd). Abcam (ab284383).
4. Adipotid (CKGGRAKDC-GG-(KLAKLAK)2). (nd). CPC Scientific (PEP-1335).
5. Adipotid (PTD-DBM). (nd). MedChemExpress (HY-P1198).
6. Kolonin, MG, et al. (2004). Odpravljanje debelosti s ciljno ablacijo maščobnega tkiva. Nature Medicine, 10 (6), 625-632.
7. Adipotid (PTD-DBM). (nd). TargetMol (T22106).